Возможность и перспективы применения препарата дипиридамол у пациентов с covid-19

Последствия отказа от ацетилсалициловой кислоты

Ацетилсалициловая кислота (ААС) необратимо подавляет выработку циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) в тромбоцитах. Это значит, что под воздействием аспирина тромбоциты больше никогда не смогут синтезировать этот фермент. ЦОГ-1 сможет производиться только новыми тромбоцитами, вырабатываемыми костным мозгом.

После однократного введения 75-300 мг аспирина возвращение полной активности COГ-1 во всех тромбоцитах занимает примерно 10 дней. На практике обычно наблюдается гораздо более быстрая нормализация функции тромбоцитов, измеряемая активностью ЦОГ-1 после прекращения приема ASA. 

Это означает, что после 100% ингибирования (подавления) фермента, его активность увеличивается ежедневно на 10%, т.е. уже через 2 дня мы имеем активность около 20%. Когда активность циклооксигеназы-1 превышает 20%, тромбоциты восстанавливают свою агрегационную эффективность, то есть можно сказать, что  антитромбоцитарного действия уже нет. Следовательно, разовый прием препарата неэффективен.

Помимо участия тромбоцитов в процессе свертывания крови, стоит отметить, что они могут инициировать образование атеросклеротически-тромботических бляшек. Роль тромбоцитов в формировании атеросклероза доказана и связана с активацией лейкоцитов. Поэтому эти элементы важны как при гемостазе, так и при воспалении. Известен «феномен возврата тромбоцитов», связанный с перепроизводством тромбоксана и нарушением фибринолиза. 

Полезный антитромбоцитарный эффект АСК возникает при определенных дозах, тормозящих синтез тромбоксана А2. Введение ацетиллсалициловой кислоты в более высоких дозах ингибирует образование сосудорасширяющего простациклина.

«Эффект возврата» более выражен при приеме низких доз АСК, поскольку увеличивается выработка тромбоксана и снижается уровень простациклин. Прекращение приема аспирина может увеличить риск тромбоэмболических осложнений по сравнению с относительно низким риском развития кровотечения, если лечение АСК продолжается.

Как образуются тромбы

Состав и форма выпуска

Медикаментозный препарат производится в форме таблеток или драже, которые имеют желтый оттенок. В комплекте идет 120 штук препарата и инструкция.
Составляющие компоненты драже:

дипиридамол;
лактобиоза;
крахмал из кукурузы;
желатин;
стеариновокислый магний;
тальк;
тростниковый сахар;
соль угольной кислоты и кальция;
магниевая соль угольной кислоты;
полиэтиленгликоль 6000;
сироп глюкозы;
оксид титана;
повидон К25;
пальмовый воск;
желто-зеленый краситель.

Составляющие элементы таблеток:

дипиридамол;
лактобиоза;
крахмал из кукурузы;
желатин;
натриевая соль карбоксиметилового эфира;
диоксид кремния;
стеариновокислый магний;
гипромеллоза;
тальк;
полиэтиленгликоль 6000;
оксид титана;
желто-зеленый краситель;

Гемостаз и D-димер

Гемостаз – это сложный механизм свертывания крови, при котором тромбин стимулирует образование фибрина из фибриногена — белка плазмы крови, вырабатываемого в печени.

Фибриноген участвует в завершающей стадии процесса свертывания крови, где он превращается в фибрин. Фибрин вместе с тромбоцитарной пробкой, эритроцитами и лейкоцитами образует сгусток крови. При повреждении тканей сгусток препятствует кровотечению. Также сгусток может сформироваться внутри сосудов. В этом случае его называют тромбом. Тромбоз — опасное состояние, часто приводящее к гибели больного.

Когда сгусток больше не нужен организму, он начинает растворяться в плазмине, образуя осадок, включающий. D-димеры – продукты ферментативного распада фибрина. Количество D-димеров, может быть измерено. Таким образом, об активности фибринолитической системы и возможности внутрисосудистого тромбоза можно судить, оценивая количество D-димеров.

Д-димеры — очень чувствительный маркер активации коагуляции. Концентрация D-димеров в плазме увеличивается наряду с повышенным продуцированием фибрина, что может быть связано с образованием тромбов и нарушением нормального кровотока в кровеносных сосудах.

Как выбрать женские компрессионные чулки при беременности?

Женские компрессионные чулки, как и мужские, могут быть трех видов:

Госпитальные. Предназначаются для использования исключительно в больнице. Для беременных: во время и после родов. Они гораздо легче одеваются, в отличие от обычных женских компрессионных чулок, за счет своей эластичности. И, хотя госпитальный трикотаж можно носить до трех суток не снимая, срок его эксплуатации невелик. «Больничные» чулки предназначены в основном для использования в положении «лежа».

Лечебные. Назначаются пациентам, у которых уже обнаружена варикозная болезнь на разных стадиях.

Профилактические. Их назначение — профилактика варикозного расширения вен или первых его признаков, таких как сосудистые «звездочки», отеки и тяжесть в нижних конечностях.

Типы женского компрессионного белья для будущих мамочек

Кроме наиболее популярных чулков для беременных, существуют еще несколько типов компрессионного белья для женщин:

• Компрессионные колготки. Во время беременности будут незаменимы именно для тех женщин, у которых расширены вены на бедрах или в районе наружных половых органов.
• Компрессионные гольфы. Соответственно пригодятся тем женщинам, у которых участки расширенных вен локализуются ниже колена — преимущественно на голенях.
• Эластичные компрессионные бинты. Это самый редконазначаемый метод при варикозе у женщин в положении. Назначается только при очень сильном расширении вен в какой-то определенной области ног.

При выборе женских компрессионных чулок необходимо учитывать непреложное правило: резинка должна располагаться выше проблемной зоны не менее, чем на пять сантиметров.

Возникает закономерный вопрос: что лучше для женщины в период вынашивания ребенка? Компрессионные чулки или все же колготки?

Дело в том, что колготки для беременных женщин  в районе живота не оказывают никакого компрессионного действия, дабы не навредить здоровью крохи и его мамочки. На изделии в этом месте находится эластичная проставка для большего комфорта.

Поэтому, что выбрать: женские чулки или колготки — вопрос только личных предпочтений!

И, наконец, о самом главном.

А — класс или профилактический (10-15 мм рт.ст.)

Ношение такого трикотажа рекомендуется, если вен на ногах не видно, но присутствует не более двух факторов риска. Например таких как:

— сидячая работа или малоподвижный образ жизни;

— женщина пользуется оральными контрацептивами.

Первый класс (23-32 мм рт.ст.) — легкая степень компрессии

Предназначается женщинам с:

— наследственным фактором формирования варикоза;

— беременностью;

— усталостью, тяжестью в ногах, их отечностью в вечернее время;

— появлением сосудистой «сеточки» или «звездочек», а также расширенных вен, длина которых составляет до пяти сантиметров;

— наличием более двух факторов опасности развития болезни ног.

Второй класс (18-21 мм рт.ст.) — умеренная степень компрессии

Предписывается доктором если:

— есть боли, ночные судороги, нарушения кровообращения;

— вены расширены и длина их более пяти сантиметров;

— имеются «узлы» — локальные участки застоя крови в венах.

В условиях стационара тоже применяется трикотаж второго класса компрессии.

Выписывается СТРОГО врачом при наличии:

— трофических язв;

— венозной недостаточности.

Четвертый класс (от 49 мм рт.ст.) 

Применяется очень редко при отеках лимфатического характера и длительном неподвижном образе жизни. Женщине — будущей маме такой класс компрессионного трикотажа, называемый иначе противоэмболическим, показан только во время родов для уменьшения нагрузки на сосуды.

Медицинские компрессионные чулки для женщин имеют маркировку исключительно в миллиметрах ртутного столба!

Если в магазине или аптеке имеются недорогие женские чулки или колготки, на которых написано, что они Антиварикозные, 150 Ден, то нужно понимать, что эти изделия не имеют никакой медицинской ценности. И, к сожалению, лечебный эффект здесь отсутствует.

Цифры на упаковке, например 18-21 мм рт.ст., означают то, какое давление чулки оказывают на уровне лодыжки. В этом месте оно максимально, то есть 100%. Чем выше к бедру, тем меньшее давление оказывает компрессионный трикотаж на женское тело. Так, в районе бедер, оно уже составляет около 40%.

Рекомендации по прекращению приема антикоагулянтов

В клинической практике доступны более новые, более мощные ингибиторы рецепторов P2Y12: тикагрелор (обратимый) и прасугрел (необратимый), которые предпочтительнее клопидогреля, например, из-за более быстрого начала действия. Из-за необратимого действия прасугрела, возвращение активности тромбоцитов после прекращения действия происходит позже, чем после прекращения приема тикагрелора. 

Применение обратимых ингибиторов связано с более быстрым возвращением гемостаза, что немаловажно в случае, например, срочной операции или внезапного кровотечения. Кроме этого, на сегодняшний день нет убедительных доказательств того, что прекращение терапии тикагрелором или прасугрелем в соответствии с руководящими принципами вызывает «эффект возврата»

С другой стороны, повышенный риск сердечно-сосудистых событий в первую очередь связан с пациентами, которые преждевременно завершили терапию ингибиторами рецепторов P2Y12.

В руководящих принципах рекомендуется прекратить прием клопидогреля или тикагрелора за 5 дней до запланированного лечения, хотя эти два препарата различаются по фармакокинетике и фармакодинамике.

Показания к приему антикоагулянтов

Антикоагулянты в основном используются при таких заболеваниях, как:

• венозный тромбоз;
• артериальный тромбоз;
• легочная эмболия;
• стойкая фибрилляция предсердий;
• состояние после имплантации искусственных клапанов сердца.

Препараты свертывания крови следует принимать регулярно. Если пациент забыл принять дозу, нельзя принимать двойную дозу на следующий день.

Антикоагулянты, отпускаемые без рецепта:

• ацетилсалициловая кислота;
• гепарин.

Рецептурные препараты для свертывания крови:

Антиагрегантные препараты:

• лекарства, блокирующие рецепторы тромбоцитов;
• лекарства, подавляющие выработку тромбоцитов;
• препараты, подавляющие активность тромбина;
• ингибиторы фактора свертывания Ха;
• активный протеин C.;
• антагонисты витамина К.

Зачем выписывают глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды (ГКС) — это гормоны, вырабатываемые в естественных условиях корой надпочечников

Препараты ГКС служат важной частью фармакотерапии многих воспалительных, аллергических и иммунологических заболеваний. Вот лишь некоторые возможные эффекты глюкокортикоидов:

• снижают уровень лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов, базофилов в  крови, усиливая образование нейтрофилов;
• оказывают противошоковое действие, включая облегчение боли;
• повышают уровень глюкозы, понижают чувствительность к инсулину;
• ускоряют катаболизм белков;
• повышают ассимиляцию жиров в тканях;
• способствуют задержке Na, Cl, воды и выведению K и Ca;
• тормозят воспалительные процессы и т. д.

Такие лекарства могут назначаться на длительный период, но их постоянное применение чревато риском развития серьезных побочных эффектов. Например, может начаться остеопороз, развиться язвы слизистых ЖКТ, гипергликемия, ожирение, катаракта и др. 

Противопоказания

Медикаментозный препарат Курантил N 25 нельзя принимать при следующих проблемах со здоровьем и внешних факторах:

поражение сердечной мышцы;
стенокардия напряжения;
развитие липидных бляшек на сосудистом эндотелии;
подклапанный аортальный стеноз;
декомпенсация сердечной недостаточности;
снижение кровяного давления;
внезапная сердечно-сосудистая недостаточность, с потерей сознания и угрозой смерти;
повышенное кровяное давление в тяжелой форме;
тяжелые нарушения ритма сердца;
болезни легких в хронической форме;
постепенное угасание почечных функций;
нарушение одной или нескольких функций печени;
нарушения гемостаза;
болезни, которые могут вызвать сильное внутреннее или внешнее кровотечение;

Другие причины появления отека ног (нижних конечностей)

1. Локализованный отек ног (нижних конечностей) может быть также следствием травмы, гематомы (скопление крови в мягких тканях), инфекций, перелома, поверхностного тромбофлебита (сгустки в венах жировой ткани), разрыва сухожилия или мышцы, кисты в суставе (например, синовиальная киста в колене), а иногда и спонтанное кровотечение в ткань из-за разрыва кровеносного сосуда.
2. Хронический отек ног (нижних конечностей) также может быть вызван состояниями, которые приводят к общему увеличению жидкости тела, что может быть более выражено в ногах из-за действия силы тяжести, например:

• Застойная или ишемическая сердечная недостаточность,
• Легочная гипертензия,
• Перикардит, ограничивающий насосную функцию сердца,
• Беременность,
• Идиопатический отек, часто поражающий как верхние, так и нижние конечности у женщин в пременопаузе,
• Заболевания печени,
• Заболевания почек,
• Гипотиреоз,
• Состояния с низким содержанием белка, такие как недоедание, потеря белка из-за болезни, болезней почек или кишечника,
• Медикаментозный отёк.

1. Некоторые из наиболее распространенных лекарств, вызывающих отек ног, — это нестероидные противовоспалительные препараты, принимаемые для снятия боли или дискомфорта при артрите, и блокаторы кальциевых каналов, принимаемые при сердечных заболеваниях или гипертонии. Вот некоторые из наиболее распространенных лекарств, которые могут вызвать отек ног (нижних конечностей) у некоторых людей, включают:

• Антигипертензивные препараты, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы (клонидин, гидралазин, метилдопа, миноксидил)
• Нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен, напроксен и многие другие в этом классе)
• Гормоны (эстроген, прогестерон, тестостерон)

1. Целлюлит, инфекция кожи и жировых тканей ноги могут вызвать отек ног с болью и болезненностью. Боль от целлюлита может быть очень сильной или проявляться пастозностью и легкой болью с кожей от розового до ярко-красного цвета.
2. Отек стопы, особенно если кожа не образует ямок при кратковременном надавливании, может быть вызван лимфедемой, нарушения работы микроскопической сети каналов, которые перемещают тканевую жидкость от конечности обратно в кровоток на уровне верхней части стопы и груди. 

Отечность при липедеме

В зависимости от причин лимфедему разделяют на:

• Врожденную — присутствует при рождении,
• Приобретенную — из-за рецидивирующей инфекции или непроходимости лимфатичеких сосудов,
• Послеоперационное — иссечение вены для венозных трансплантатов, лимфодиссекция при опухоли,
• Злокачественные новообразования — лимфома или другие заболевания, поражающие лимфатические узлы,

1. Ожирение — из-за сдавления лимфатических каналов в брюшной полости или тазу.

После венозной недостаточности ожирение является следующей по частоте причиной отека ног (нижних конечностей) в США, европейских странах и России. Абдоминальное ожирение частично препятствует венозному и лимфатическому оттоку от ног. Ожирение также ускоряет растяжение вен ног под действием силы тяжести, тем самым способствуя прогрессированию венозной недостаточности.

Вопросы пациентов об отеках на ногах (нижних конечностях)

Избавиться от отёков ног в большинстве ситуаций вы сможете только при помощи доктора. Сначала необходимо выяснить причину отёка. Начать диагностику можно с визита к терапевту и флебологу.

Отёк ног при варикозе вен нижних конечностей возникает вследствие нарушения работы клапанного аппарата венозных сосудов. Это приводит к застою жидкости и формированию отёчности.

Отёк ног лечится в зависимости от причины, его вызвавшей. Патология сердца, почек, венозной системы, травмы требуют своего, определённого лечения. Начать лечить отёк ног нужно с обращения к хорошему, внимательному доктору.

Если отекают ноги, возможно, потребуется обратиться к нескольким специалистам. Начать можно с терапевта или кардиолога.

Если у вас отекла одна нога необходимо срочно обратиться за медицинской помощью. Лучше посетить флеболога и ортопеда. Односторонняя отёчность нижней конечности может быть признаком такого грозного состояния, как тромбоз глубоких вен.

Важные моменты в расшифровке результатов анализа на Д-димер

Если необходимо исключить возможность тромбоза глубоких вен, когда у пациента низкий риск развития заболевания, можно использовать следующие тесты:

• Отрицательный количественный тест на D-димеры (выполняется турбидиметрическим методом или методом ELISA) для исключения проксимального тромбоза глубоких вен (связка между коленом и пахом) или дистального тромбоза глубоких вен (изолированный тромбоз глубоких вен коленного сустава).
• Отрицательный тест на D-димер цельной крови, связанный с балльной системой Уэллса. Может использоваться для исключения проксимального или дистального тромбоза глубоких вен.
• Отрицательный результат теста на D-димер цельной крови. Можно использовать для исключения проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей.

Если риск ТГВ нижних конечностей у пациента средний или высокий , диагноз не может быть исключен на основании единичного отрицательного результата теста D-димера.

Положительный результат теста на D-димер означает, что в крови слишком много разлагающегося фибрина. Это означает, что образовался большой сгусток крови и произошел фибринолиз. Для подтверждения диагноза необходимы другие анализы.

• Нормальные результаты теста на D-димер означают, что в настоящее время нет активного процесса распада тромба и нет острого заболевания, которое могло бы вызвать этот процесс.
• При подозрении на тромбогенизацию тест D-димера имеет очень выраженную отрицательную клиническую диагностическую ценность. Неспособность определить уровни D-димеров в плазме достаточно чувствительным методом может исключить диагноз венозного тромбоза в 99,8% случаев.
• Индекс D-димера также используется для оценки тромболитической терапии с использованием тканевого активатора плазминогена. При адекватном ответе на тромболитическую терапию уровень D-димеров в крови снижается. Может упасть до нуля.

Для подтверждения синдрома ДВС следует иметь в виду, что определение D-димера может иметь ложноположительные и ложноотрицательные значения. При тромболизисе нет прямой связи между реперфузией и повышением уровня D-димера в крови. Если обнаружено увеличение D-димера, можно сказать, что происходит выработка тромбина и плазмина.

При подозрении на ДВС-синдром рекомендуется идентифицировать D-димеры и исследовать продукты распада фибрина / фибриногена. Если оба показателя увеличиваются, то вероятность диссеминированного внутрисосудистого свертывания высока.

Возможность применения у пациентов с COVID-19

Предпосылками к применению дипиридамола при COVID-19, в патогенезе которого большую роль играют повреждения эндотелия и гиперкоагуляция , а также так называемое «тромбовоспаление» , являются его антитромботическая, противовоспалительная, антиоксидантная и сосудорасширяющая активность , иммуномодулирующее , антифибротическое , кардиопротективное действие , способность улучшать почечную функцию , а также противовирусная активность в отношение вируса гриппа A , менговируса , вируса простого герпеса , ВИЧ , ОРВИ , продемонстрированная как в лабораторных условиях, так и в клинике, в том числе у детей .

Возможный механизм противовирусного действия в отношение SARS-CoV-2 — неспецифический иммунитет (индукция ИФН-α и -γ) , связывание протеазы Mpro SARS-CoV-2 с последующим подавлением репликации вируса, стимуляция ответа на ИФН I типа in vitro .

Нами обнаружено одно клиническое исследование (КИ) эффективности дипиридамола при леченииCOVID-19. В многоцентровом параллельном рандомизированном контролируемом КИ с участием 31 пациента с COVID-19 применялся дипиридамол в сравнении с контролем. Добавление дипиридамола в дозе 150 мг/сут в течение 14 дней к стандартной терапии (рибавирин 500 мг каждые 12 ч, метилпреднизолона натрия сукцинат по 40 мг 4 р/д) статистически значимо не влияло на частоту клинического излечения и ремиссии у пациентов с лёгким и тяжёлым течением заболевания (отношение шансов 23,75; p=0,06). 7 из 8 (87,5 %) пациентов с тяжёлым течением, получавших дипиридамол, вылечились и были выписаны, 1 пациент (12,5 %) находился в клинической ремиссии. В группе контроля 4 из 12 (33,3 %) тяжёлобольных пациента были выписаны, 2 (16,7 %) пациента в стадии ремиссии, 2 (16,7 %) пациента скончались. Среднее время выявления вирусной РНК (качественным методом) сократилось на 1,6 дня по сравнению с контролем. Уровень D-димера исходно был повышен у 50 % тяжелобольных пациентов в группе дипиридамола и у 42 % в группе контроля. В динамике уровень D димера снизился в группе дипиридамола, при росте в группе контроля (p<0,05), увеличился уровень лимфоцитов и тромбоцитов (ns). У всех пациентов в группе лечения наблюдалось улучшение картины на компьютерной томограмме, в группе контроля у 1 пациента из 12 наблюдалось прогрессирование. Из двух критически больных пациентов, получавших дипиридамол, один мужчина 70 лет, с гипоксией и полиорганной дисфункцией при поступлении, высоким уровнем D-димера 16,2 мг/л, лимфопенией 0,37 × 109/л, стабильно низкой сатурацией кислорода скончался через 5 дней после начала приёма. Второй пациент, также с низкой сатурацией кислорода и высоким уровнем D-димера (8,83 мг/л) на момент подачи рукописи находился в стационаре в ремиссии. Авторы считают, что дипиридамол должен быть назначен до перехода в критическое состояние.

Дипиридамол включён в Протокол лечения COVID-19 Медицинского центра МГУ в базовую схему лечения госпитализированных пациентов средней и тяжёлой степени, а также амбулаторных пациентов лёгкой и средней тяжести в комплексной терапии. Режим назначения дипиридамола — по 75 мг 2 р/д в 1й день, далее по 150 мг 2 р/д .

Препараты, подавляющие активность тромбина

Тромбин – ключевой фермент, участвующий в образовании сгустка. Помимо активации тромбоцитов, этот фермент непосредственно влияет на образование сгустка. Среди этих препаратов есть препараты, которые прямо ингибируют активность тромбина и косвенно ингибируют этот фермент.

• Антитромбин III. Естественный ингибитор свертывания крови, вырабатываемый в организме печенью. Помимо ингибирования активации тромбина, он влияет на другие факторы свертывания крови. Этот препарат применяется при врожденном или приобретенном дефиците антитромбина и при тромбоэмболических синдромах, при которых гепарин неэффективен. Антитромбин вводится путем инъекции.
• Гирудины. Это препараты, подавляющие активность тромбина независимо от наличия антитромбина в крови. Натуральный гирудин получают из слюнных желез медицинской пиявки Hirudo medicinalis. Гирудины не снижают количество тромбоцитов и не изменяют кровяное давление. Помимо природного гирудина, существуют также рекомбинантные гирудины – лепирудин и дезирудин – и синтетический гирудин – бивалирудин.
• Дабигатран. Препарат для перорального применения. Он напрямую подавляет активность тромбина. Его вводят в виде неактивного пролекарства, которое затем метаболизируется в организме до активной формы препарата. Это лекарство используется для предотвращения тромбоэмболических осложнений после установки протеза бедра и колена.
• Низкомолекулярные гепарины. Получают путем химической или ферментативной модификации структуры животного гепарина. Механизм их действия заключается в первую очередь в ингибировании активности фактора Ха и, в меньшей степени, в ингибировании активности тромбина. По сравнению с гепарином животного происхождения, низкомолекулярные гепарины более биодоступны, но меньше ингибируют агрегацию тромбоцитов. Вещества этой группы вводятся инъекционно. Гепарины с низкой молекулярной массой включают в себя: ardeparin, certoparin, дальтепарин, enoxyparin, Надропарин, ревипарин и tinazaparin.

Фондапаринукс

Безопасность дипиридамола

Согласно инструкции по медицинскому применению, при использовании терапевтических доз побочные эффекты обычно не выражены и носят преходящий характер, исчезают при длительном применении препарата . Возможны тахикардия, брадикардия, «приливы» крови к лицу, гипотензия; синдром коронарного обкрадывания (при дозе более 225 мг/сут), диспепсия; тромбоцитопения, кровоточивость, слабость, головокружение, шум в голове, головная боль, мигрень, ощущение заложенности уха, артрит, миалгия, ринит, аллергические реакции. Дипиридамол противопоказан при тяжёлой сердечно сосудистой патологии, тяжёлых нарушениях сердечного ритма; тяжёлой артериальной гипертензии; артериальной гипотензии, коллапсе; ХОБЛ; склонности к кровотечениям; печёночной и/или почечной недостаточности; гиперчувствительности к компонентам препарата; непереносимости фруктозы, лактозы, дефиците сахаразы/изомальтазы, лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции; у детей до 12 лет. Применение препарата при беременности и лактации возможно, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода и ребенка.