Амлодипин сандоз® (amlodipine sandoz)

Передозировка и побочные действия

Антигипертензивное действие препарата обуславливает чрезмерное понижение артериального давления в случае нарушения режима дозирования, указанного в инструкции. В случае передозировки необходимо выпить активированный уголь и вызвать скорую для оказания помощи, если неприятные симптомы не проходят. Тем не менее, лучше не допускать превышения рекомендованных доз и придерживаться установленного лечения.

Амлодипин в редких случаях может вызвать такие побочные реакции организма как нарушение сердечных ритмов, артралгия, судороги, боли в спине, головные боли, нарушения режима сна, мигрень, апатия, гипергидроз, тошнота, рвота, лейкопения, одышка, нарушение мочеиспускания.

Фармакологические свойства препарата Амлодипин

Антагонист ионов кальция группы дигидропиридина; блокирует поступление ионов кальция через медленные кальциевые каналы мембраны в гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоциты. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При стенокардии амлодипин уменьшает ишемию, вероятно, как за счет расширения периферических артериол и уменьшения постнагрузки на сердце без изменения ЧСС, что приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде, так и посредством расширения главных коронарных артерий и коронарных артериол в интактных и ишемизированных зонах миокарда. Эта дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала) и предотвращает развитие коронароспазма, вызванного курением.
У больных с АГ (артериальная гипертензия) разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря постепенному началу действия амлодипин не вызывает развития выраженной артериальной гипотензии.
При стенокардии однократный прием амлодипина в суточной дозе продлевает время выполнения больным физической нагрузки, задерживает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента SТ (на 1 мм) во время ее выполнения, снижает частоту приступов стенокардии, что позволяет снизить дозу применяемого нитроглицерина.
Амлодипин не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на метаболизм, в том числе на липидный спектр плазмы крови; его можно назначать больным сахарным диабетом и подагрой, применять у пациентов с БА.
После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6–12 ч после приема. Около 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови. Объем распределения — около 21 л/ кг массы тела. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. Период полувыведения — около 35–50 ч, что позволяет назначать амлодипин 1 раз в сутки. Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7–8 дней постоянного приема амлодипина. Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов; 10% неизмененного амлодипина и 60% метаболитов выводятся с мочой. Коррекции дозы амлодипина у больных с нарушением функции почек и застойной сердечной недостаточностью не требуется. У лиц пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Производное дигидропиридина — блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), оказывает атнигипертензивное и антиангинальное действие. Блокирует «медленные» кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:

• при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
• расширяя коронарные артерии и артериолы в неизменённых и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в том числе вызванный курением).

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и «ишемической» депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительное дозозависимое антигипертензивное действие.

Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 ч (в положении пациента «лёжа» и «стоя»).

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко.

Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка.

Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка.

Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием.

При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии.

Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта — 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3-х и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА) или у пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аорто-коронарного шунтирования; приводит к снижению частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). У пациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность развития отёка лёгких.

Способ применения и дозировка

Амлодипин принимается перорально, методом проглатывания таблетки с лекарственным веществом, без измельчения и пережевывания, запивая водой. Прием следует осуществлять один раз в день, вне зависимости от времени суток, как до, так и после приема пищи. В случае повышенного артериального давления, начальная доза препарата устанавливается на уровне пяти миллиграмм, а в дальнейшем может быть повышена максимально до десяти миллиграмм лекарственного средства. При возникновении приступа стенокардии следует одноразово принять от пяти до десяти миллиграмм препарата, а для профилактики возникновения приступов ежедневно принимать десять миллиграмм лекарства. Для пациентов с болезнями почек, а также для пожилых людей режим дозирования не требует корректировки.

Гипотензивное действие

Гипотензивное действие лерканидипина хорошо изучено. С целью снижения АД препарат тестировался в дозах от 2,5 до 40 мг/сут. При сравнении эффективности разных доз лерканидипина в группе из 243 больных АГ 1-й и 2-й степеней тяжести оказалось, что доза 2,5 мг/сут не вызывает достоверной динамики АД. При приеме лерканидипина в дозе 5 мг/сут отмечено достоверное снижение лишь диастолического АД. Достаточное гипотензивное действие оказывал лерканидипин в дозе 10 мг/сут, что подтверждалось и данными суточного мониторирования АД . Лерканидипин в дозе 10 мг/сут позволяет нормализовывать АД у 54 % больных АГ 1-й и 2-й степеней, 20 мг/сут – у63 % больных .

Препарат создает достаточный антигипертензивный эффект и для пациентов с более тяжелой АГ. В открытомнесравнительном исследовании проанализировали эффективность лерканидипина для больных АГ в зависимости от степени риска сердечно-сосудистых осложнений. Лерканидипин назначали в дозе 10 мг/сут с дальнейшей титрацией до 20 мг/сут. Лечение продолжалось 6 месяцев. Всего были пролечены 3175 больных (средний возраст – 63 ±10 лет). Степень риска сердечно-сосудистых осложнений была низкой у 237 больных, средней – у 1396, высокой – у 722 и очень высокой – у 820 больных. При включении больных с более высоким риском оказался выше исходный уровень АД. Снижение АД в группах с высоким риском также оказалось более значимым. В группе низкого риска АД снизилось на -18,5/-13,8 мм рт. ст., среднего риска – на -23/-15,2, высокого риска – на -24,4/-16,1 и в группе очень высокого риска – на -27,4/-17,4 мм рт. ст. Переносимость препарата была хорошей. К самым частым побочным эффектам отнесены отеки (5,1 %), головная боль (3,3 %), головокружение (2,5 %) и слабость (1 %) .

Всего в контролируемые исследования лерканидипина были включены более 20 тыс. больных АГ 1-й и 2-й степеней тяжести. Среднее снижение АД при этом составило для систолического 19–26 мм рт. ст. и для диастолического – 13–15.

Эффективность лерканидипина сопоставима с таковой других БКК. В исследовании LEAD было проведено сравнение эффективности трех препаратов группы дигидропиридиновых БКК – лерканидипина, фелодипина и нифедипина GITS. Изучалось гипотензивное действие, частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое и при нагрузке. Оценивались также данные ментальных тестов до и после лечения. В исследовании участвовали 325 больных, имевших уровень диастолического АД 95–110 мм рт. ст. Они рандимизировались для лечения лерканидипином в дозе 10–20 мг/сут, фелодипином 10–20 или нифедипином 30–60 мг/сут. Через 4 и 8 недель лечения во всех трех группах отмечено сопоставимое снижение АД. Доля больных, хорошо ответивших на терапию этими препаратами, также была сопоставимой (около 75 % в каждой из групп). Значимого прироста ЧСС как в покое, так и при нагрузке ни в одной из групп не отмечено. Частота побочных эффектов, таких как слабость, отеки, головокружение, была меньше в группе лерканидипина. Так, отеки развивались лишь у 5,5 % больных, принимавших лерканидипин, и у 14 % принимавших другие БКК. Число больных, прекративших лечение из-за побочных эффектов, также было наименьшим в группе лерканидипина .

Лерканидипин по своей гипотензивной эффективности не уступает и препаратам других основных групп, используемых при лечении АГ. У больных АГ 1-й и 2-й степеней сравнили эффективность применения лерканидипина и лозартана. Лерканидипин назначали в дозе 10–20 мг/сут, лозартан – в дозе 50–100 мг/сут. Нормализация диастолического АД была зарегистрирована у 71 % больных группы лерканидипина и у 65 % – группы лозартана. В группе лозартана оказалась достоверно большая доля больных, которым потребовалось увеличение дозы препарата. Переносимость лекарств достоверно не различалась . На пожилых больных (возраст – 60–85 лет) с изолированной систолической АГ в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с перекрестным дизайном изучалась гипотензивная эффективность эналаприла в дозе 20 мг/сут, лерканидипина в дозе 10 мг/сут и их комбинации. Длительность каждого варианта терапии составила 4 недели. Контроль эффективности лечения проведен по данным врачебного контроля и суточного мониторирования АД. Наиболееэффективным оказалось комбинированное лечение. Переносимость его также была хорошей .

В целом в различных сравнительных исследованиях показано, что лерканидипин в дозе 10 мг/сут по гипотензивному эффекту соответствует 50 мг каптоприла в сутки, 20 мг эналаприла в сутки, 50 мг атенолола в сутки или 16 мг кандесартана .

Эффективность лерканидипина для пожилых пациентов

Дополнительным показанием к выбору в качестве антигипертензивных препаратов БКК является пожилой возраст больных. Лерканидипин продемонстрировал хорошую эффективность для больных АГ разных возрастных групп. В одном из исследований провели сравнение его эффективности в разных возрастных группах. Были включены 375 больных в возрасте до 65 лет и 315 больных старше 65 лет. Лерканидипин назначали в дозе 10–20 мг/сут. Эффективность лерканидипина, его дозы в конце лечения, потребность в комбинированной терапии достоверно не различались в разных возрастных группах. Частота появления отеков была небольшой (3 %) и не различалась в обеих группах .

В плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 144 пожилым (60–85 лет) больным лерканидипин назначали в дозе 10 мг/сут. У больных, получавших лерканидипин, зарегистрировано достоверно более выраженное снижение систоли ческого (15 и 7 мм рт. ст. соответственно) идиастолического (10 и 6 мм рт. ст.) АД по сравнению с группой плацебо. Доля больных с нормализацией АД также оказалась достоверно выше: 59 % – в группе лерканидипина и 38 % – в группе плацебо .

Лерканидипин по эффективности не уступает другим дигидропиридиновым БКК относительно пожилых больных. В отношении пожилых пациентов с изолированной систолической АГ лерканидипин в дозе 10–20 мг/сут показал сопоставимую гипотензивную эффективность с лацидипином в дозе 2–4 мг/сут . В аналогичном сравнении с нифедипином GITS в дозе 30–60 мг гипотензивная эффективность оказалась одинаковой, а частота побочных эффектов при лечении лерканидипином была достоверно меньше (19,4 %) по сравнению с лечением нифедипином (28,4 %). Существенно реже развивались отеки: 2,8 % – в группе лерканидипина и 10,1 % – в группе нифедипина .

Терапия лерканидипином может приводить к улучшению мнестикоинтеллектуальных функций, что осо-бенно важно для больных старших возрастных групп. Это было показано в открытом исследовании, где лерканидипин получали 467 пациентов старше 40 лет с АГ 1-й и 2-й степеней в течение 6 месяцев

Лерканидипин назначали в дозе 10 мг/сут. В конце лечения 98 % больных продолжали прием леркани-дипина. Адекватный контроль АД был достигнут 68 % больных. АД снизилось с 154,4/95,3 до 134,8/80,7 мм рт. ст. По данным тестирования, к концу лечения отмечено достоверное улучшение ментальных функций, более значимое для тех больных, которым лерканидипин обеспечивал достаточный контроль АД .

Нестероидные противовоспалительные средства (НВПС) вызывают повышение АД и снижают у больных АГ эффективность подобранной антигипертензивной терапии. Прием НПВС, часто бесконтрольный, – одна из причин резистентности АГ к терапии. Особенно это значимо для больных пожилого возраста, у которых высока частота сопутствующих заболеваний опорно-двигательной системы. Известно, что в наибольшей степени прием НПВС влияет на эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Для лерканидипина в специальном исследовании была изучена эффективность применения препарата больными АГ старше 60 лет, принимающими НПВС. Всего в исследование были включены 334 больных, 280 полностью закончили исследование. Контроль АД осуществлен по данным суточного мониторирования АД. Сначала больные получали терапию лерканидипином в дозе 10 мг/сут в течение 8 недель. При этом было отмечено достоверное снижение АД, которое достигло уровня 139/82 мм рт. ст. Контроль АД был достигнут 156 (55,7 %) больными. Затем был начат курс терапии НПВС (преимущественно диклофенаком и напроксеном). Хороший контроль АД сохранился у 128 больных. Уровень АД 28 больных несколько превысил 140/90 мм рт. ст. Достоверной динамики АД по группе в целом не было отмечено. Таким образом, прием НПВС мало влияет на эффективность терапии лерканидипином .

Противопоказания к использованию

Амлодипин не рекомендуется к приему пациентами с повышенной восприимчивостью к составляющим компонентам препарата, а также при наличии тяжелых форм артериальной гипертензии, когда артериальное давление опускается ниже девяноста миллиметров ртутного столба. Имеются противопоказания к применению при обструкции выводящего тракта левого желудочка, кардиогенном шоке, сердечной недостаточности как следствия перенесенного инфаркта миокарда. Реакция на использование препарата пациентами, не достигшими восемнадцатилетнего возраста, досконально не изучена, поэтому лучше не использовать препарат пациентами этой возрастной категории.

Не рекомендовано использование лекарственного средства беременными, а также в период кормления грудью. Следует взвешивать возможные риски для здоровья плода и пользу для матери, в случае если первые преобладают необходимо воздержаться от приема препарата.

Нефропротективное действие лерканидипина

Считается, что дигидропиридиновые БКК не имеют нефропротективных свойств, что связано с их преимущественным действием на приносящую артериолу почечных клубочков. Это создает условия для повышения внутриклубочкового давления и прогрессирования нефроангиосклероза. Способность лерканидипина к проникновению в ткани создает возможность воздействия как на афферентную, так и на эфферентную артериолу. Таким образом, применение леркани дипина может способствовать снижению внутриклубочкового давления.

Нефропротективное действие было показано и клинически. Наиболее интересны результаты исследования DIAL (Diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina), в котором сравнили влияние рамиприла и лерканидипина на состояние почек больных АГ и сахарным диабетом. В исследование были включены 277 больных сахарным диабетом 2 типа, АГ 1-й и 2-й степеней тяжести и микроальбуминурией. Больные получали терапию лерканидипиномв дозе 10–20 мг/сут или рамиприла в дозе 5–10 мг/сут в течение 12 месяцев. Контролировали динамику АД и уровень экскреции альбуминов с мочой. К концу лечения снижение АД оказалось достоверным при лечении обоими препаратами и достоверно не различалось между группами. Уменьшение скорости экскреции альбуминов составило -17,4 ± 65 мкг/мин в группе лерканидипина (p < 0,05) и -19,7 ± 52,5 мкг/мин в группе рамиприла (p < 0,05). Различия в динамике альбуминурии между группами были недостоверными. Таким образом, были показаны нефропротективные свойства лерканидипина, по которым он не уступал ИАПФ .

Лерканидипин может быть компонентом комбинированной антигипертензивной терапии больных хронической болезнью почек. В группе из 69 больных АГ и протеинурией (экскреция альбумина – более 50 мг/сут) изучали эффективность добавления к антигипертензивной терапии лерканидипина. При включении больные получали антигипертензивную терапию ИАПФ или сартанами, однако не достигали целевых уровней АД (сохранялось АД выше 130/80 мм рт. ст.) К терапии добавлялся лерканидипин в дозе 20 мг/сут. Оценивали степень протеинурии через 1, 3 и 6 месяцев лечения, а также клиренс креатинина на основе измерения суточного диуреза. На фоне терапии произошло достоверное снижение систолического АД. При этом в 42,5 % случаев был достигнут целевой уровень АД, а из оставшихся – в 58,8 % было отмечено снижение АД ниже 140/90 мм рт. ст. Уровни креатинина крови и клиренса креатинина на фоне терапии достоверно не изменились. Отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина и триглицеридов, а также значимое уменьшение протеинурии: на 23 % – через месяц, на 37 % – через 3 и на 33 % – через 6 месяцев лечения. Так, добавление лерканидипина к терапии создало дополнительные гипотензивный и нефропротективный эффекты .

В исследовании ZAFRA (Zanidip en Funciуn Renal Alterada) ренопротективные свойства лерканидипина изучались на больных АГ и хронической почечной недостаточностью (креатинин крови выше 1,4 мг/дл и клиренс креатинина ниже 70 мл/мин). Из 203 больных, включенных в исследование, 20 % страдали сахарным диабетом. Лерканидипин назначали на 6 месяцев с оценкой его влияния на уровень АД и функцию почек. Все больные в начале исследования получали терапию ИАПФ (63,4 %) и блокаторами ангиотензиновых рецепторов (36,6 %), но при этом больные нефропатией не достигали целевого уровня АД. После добавления к терапии лерканидипина 58,1 % больных достигли АД 130/85 мм рт. ст. Систолическое АД снизилось с 162 ± 16,6 до 131,6 ± 11,6 мм рт. ст., диастолическое – с 93,2 ± 8,3 до 78,2 ± 6,4 мм рт. ст. При этом уровень креатинина на фоне терапии достоверно не изменялся, а клиренс креатинина вырос с 41,8 ±16,0 мл/мин в начале исследования до 45,8 ± 18,0 мл/мин в конце (p = 0,019). У больных отмечено достоверное уменьшение суточной протеинурии – с 3,5 ± 3,2 до 2,8 ± 2,8 г/сут – и снижение уровня общего холестерина .

Лерканидипин может применяться и больными с выраженным снижением функции почек. У больных терминальной хронической почечной недостаточностью сравнили эффективность лерканидипина и карведилола. Терапия продолжалась 8 недель. Контролировали уровни АД, глюкозы, креатинина, белка, холестерина, триглицеридов и калия крови. Гипотензивный эффект обоих препаратов достоверно не различался. Не было достоверных различий и в динамике основных биохимических параметров, кроме уровня калия, который в конце лечения оказался достоверно выше в группе карведилола .